2015年1月15日，衛(wèi)計(jì)委婦幼司發(fā)布第一批產(chǎn)前診斷試點(diǎn)單位，同時(shí)發(fā)布了高通量基因測(cè)序產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)規(guī)范（試行）。與衛(wèi)計(jì)委醫(yī)政司發(fā)布的第一批試點(diǎn)相比，本次婦幼司發(fā)布的《通知》更為詳細(xì)。這份高通量基因測(cè)序產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)規(guī)范（試行）規(guī)定了高通量基因測(cè)序產(chǎn)前篩查在臨床上的適用范圍、臨床服務(wù)流程及臨床質(zhì)量控制。另外，還給出了高通量基因測(cè)序產(chǎn)前篩查與診斷知情同意書(shū)、臨床申請(qǐng)單及臨床報(bào)告單的參考模板，為試點(diǎn)單位開(kāi)展高通量基因測(cè)序產(chǎn)前篩查與診斷提供了詳細(xì)的指導(dǎo)。

高通量基因測(cè)序產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)規(guī)范（試行）

為規(guī)范高通量基因測(cè)序產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)臨床應(yīng)用工作，制定本規(guī)范。該規(guī)范主要包括高通量基因測(cè)序產(chǎn)前篩查與診斷的適用范圍、臨床服務(wù)流程和質(zhì)量控制等內(nèi)容。

第一部分 適用范圍

一、適用目標(biāo)疾病

根據(jù)目前技術(shù)發(fā)展水平，高通量基因測(cè)序技術(shù)在產(chǎn)前篩查與診斷領(lǐng)域適用的目標(biāo)疾病為常見(jiàn)胎兒染色體非整倍體異常（即 21 三體綜合征、18 三體綜合征、13 三體綜合征）。

二、適用時(shí)間

高通量基因測(cè)序產(chǎn)前篩查與診斷時(shí)間應(yīng)當(dāng)為12+0-26+6周，最佳檢測(cè)時(shí)間應(yīng)當(dāng)為12+0-26+6周。

三、適用人群

（一）血清學(xué)篩查、影像學(xué)檢查顯示為常見(jiàn)染色體非整倍體臨界風(fēng)險(xiǎn)（即 1/1000≤唐氏綜合征風(fēng)險(xiǎn)值<1/270，1/1000≤18 三體綜合征風(fēng)險(xiǎn)值<1/350）的孕婦。

（二）有介入性產(chǎn)前診斷禁忌證者（先兆流產(chǎn)、發(fā)熱、有出血傾向、感染未愈等）。

（三）就診時(shí)，患者為孕 20+6周以上，錯(cuò)過(guò)血清學(xué)篩查最佳時(shí)間，或錯(cuò)過(guò)常規(guī)產(chǎn)前診斷時(shí)機(jī)，但要求降低 21 三體綜合征、18 三體綜合征、13 三體綜合征風(fēng)險(xiǎn)的孕婦。

四、慎用人群

有以下幾種情形的孕婦屬于慎用人群，即在該人群中本檢測(cè)的篩查效果較適用人群有一定程度下降，即篩查的檢出率下降，假陽(yáng)性及假陰性率上升，或已符合介入性產(chǎn)前診斷的指征，知情后拒絕直接選擇介入性產(chǎn)前診斷的孕婦。包括：

（一）產(chǎn)前篩查高風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)產(chǎn)期年齡≥35 歲的高齡孕婦，以及有其他直接產(chǎn)前診斷指征的孕婦。

（二）孕周<12 周的孕婦。

（三）高體重（體重>100 千克）孕婦。

（四）通過(guò)體外受精-胚胎移植（以下簡(jiǎn)稱(chēng) IVF-ET）方式受孕的孕婦。

（五）雙胎妊娠的孕婦。

（六）合并惡性腫瘤的孕婦。

五、不適用人群

（一）染色體異常胎兒分娩史，夫婦一方有明確染色體異常的孕婦。

（二）孕婦 1 年內(nèi)接受過(guò)異體輸血、移植手術(shù)、細(xì)胞治療或接受過(guò)免疫治療等對(duì)高通量基因測(cè)序產(chǎn)前篩查與診斷結(jié)果將造成干擾的。

（三）胎兒影像學(xué)檢查懷疑胎兒有微缺失微重復(fù)綜合征或其他染色體異常可能的。

（四）各種基因病的高風(fēng)險(xiǎn)人群。

六、其他

（一）對(duì)未接受中孕期血清學(xué)篩查而直接進(jìn)行高通量基因測(cè)序產(chǎn)前篩查與診斷的孕婦，應(yīng)當(dāng)在孕 15 周至 20+6周期間進(jìn)行胎兒神經(jīng)管缺陷風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

（二）嚴(yán)禁高通量基因測(cè)序產(chǎn)前篩查與診斷用于非醫(yī)學(xué)需要的胎兒性別鑒定。

第二部分 臨床服務(wù)流程

一、臨床技術(shù)程序

（一）凡符合適用人群標(biāo)準(zhǔn)并自愿進(jìn)行此項(xiàng)檢測(cè)的孕婦，或符合慎用人群標(biāo)準(zhǔn)但強(qiáng)烈要求進(jìn)行此項(xiàng)檢測(cè)的孕婦，醫(yī)師應(yīng)當(dāng)對(duì)孕婦本人及其家屬詳細(xì)告知該檢測(cè)的目標(biāo)病種、目的、意義、準(zhǔn)確率、風(fēng)險(xiǎn)和局限性，以及檢測(cè)的種類(lèi)、費(fèi)用和技術(shù)流程。

（二）在孕婦充分了解以上事項(xiàng)后，產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)收集孕婦病史、簽署知情同意書(shū)、采集外周血，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果，生物信息學(xué)分析，確定胎兒是否有相應(yīng)非整倍體綜合征高風(fēng)險(xiǎn)。

（三）醫(yī)師應(yīng)當(dāng)對(duì)孕婦提供檢測(cè)后臨床咨詢(xún)及高風(fēng)險(xiǎn)孕婦的后續(xù)處理，在知情同意的前提下對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)孕婦進(jìn)行產(chǎn)前診斷，并負(fù)責(zé)隨訪妊娠結(jié)局。

二、知情同意書(shū)簽署

（一）產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)只對(duì)已簽署知情同意書(shū)，同意參加該檢測(cè)的孕婦進(jìn)行檢測(cè)。

（二）醫(yī)師在孕婦簽署知情同意書(shū)時(shí)應(yīng)當(dāng)告知當(dāng)事人以下要點(diǎn)（知情同意書(shū)模板見(jiàn)附圖 1）：

1. 對(duì)存在產(chǎn)前診斷指征的孕婦建議其優(yōu)先選擇介入性產(chǎn)前診斷。

2. 告知該檢測(cè)能檢出的目標(biāo)疾病種類(lèi)。

3. 告知該檢測(cè)能夠達(dá)到的檢出率、假陽(yáng)性率，強(qiáng)調(diào)該檢測(cè)結(jié)果不能視為產(chǎn)前診斷，高風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果必須行介入性產(chǎn)前診斷確診；以及低風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果具有假陰性的可能性。

4. 告知該檢測(cè)有失敗的風(fēng)險(xiǎn)，可能會(huì)要求重新采血。

5. 根據(jù)知情同意書(shū)內(nèi)容告知該檢測(cè)的局限性。

6. 根據(jù)知情同意書(shū)內(nèi)容告知影響該檢測(cè)的因素。

7. 醫(yī)生對(duì)病例個(gè)案認(rèn)為應(yīng)該說(shuō)明的相關(guān)問(wèn)題。

三、檢測(cè)申請(qǐng)單填寫(xiě)

（一）醫(yī)師應(yīng)當(dāng)詢(xún)問(wèn)孕產(chǎn)史、孕周、胎數(shù)和已進(jìn)行的其他產(chǎn)前檢測(cè)、產(chǎn)前篩查或產(chǎn)前診斷的結(jié)果，以及詢(xún)問(wèn)是否進(jìn)行過(guò)細(xì)胞治療、異體輸血或是否為腫瘤患者等情況（申請(qǐng)單參考格式見(jiàn)附圖 2）。

（二）醫(yī)師應(yīng)當(dāng)協(xié)助孕婦準(zhǔn)確填寫(xiě)檢測(cè)申請(qǐng)單上的內(nèi)容，包括：孕婦姓名、出生日期、采血時(shí)體重、孕婦通訊地址和聯(lián)系電話(huà)、末次月經(jīng)日期、篩查孕周、早孕或中孕期血清學(xué)篩查結(jié)果等。

四、臨床標(biāo)本的采集

（一）采用唯一編號(hào)對(duì)采血管進(jìn)行編號(hào)。建議采血管采用條形碼作為編號(hào)標(biāo)示，該編號(hào)應(yīng)當(dāng)與知情同意書(shū)和送檢單上的編號(hào)一致。

（二）按照無(wú)菌操作要求，采取孕婦靜脈血；樣本處理按試劑盒說(shuō)明書(shū)要求進(jìn)行。

（三）標(biāo)本的貯存和運(yùn)輸。

1. 已分離的血漿標(biāo)本運(yùn)輸：在 4-8℃冷藏條件，冷鏈運(yùn)輸，運(yùn)輸時(shí)間不得超過(guò) 4 小時(shí)；在 0 攝氏度以下的冷凍運(yùn)輸不應(yīng)超過(guò) 72 小時(shí)。

2. 已分離的血漿標(biāo)本長(zhǎng)期保存應(yīng)在-70℃，保存過(guò)程中避免反復(fù)凍融。

五、檢測(cè)報(bào)告的審核發(fā)放

（一）自抽取孕婦外周血至出具檢測(cè)報(bào)告的周期不應(yīng)當(dāng)超過(guò) 15 個(gè)工作日，其中發(fā)出因檢測(cè)失敗須再次采樣的通知不應(yīng)當(dāng)長(zhǎng)于 10 個(gè)工作日。

（二）檢測(cè)報(bào)告須經(jīng)由 1 名具備產(chǎn)前診斷臨床資質(zhì)的副高級(jí)以上職稱(chēng)醫(yī)務(wù)人員審核并簽發(fā)（報(bào)告參考格式見(jiàn)附圖 3）。

（三）檢測(cè)報(bào)告應(yīng)當(dāng)以書(shū)面報(bào)告形式告知受檢者，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)當(dāng)通知受檢者或其家屬獲取該報(bào)告的地點(diǎn)和時(shí)間。

（四）報(bào)告應(yīng)當(dāng)包括以下信息：

1. 孕婦的姓名、年齡、孕周、末次月經(jīng)時(shí)間。

2. 樣本編號(hào)、樣本狀態(tài)、采樣日期和報(bào)告日期。

3. 檢測(cè)項(xiàng)目、檢測(cè)方法。

4. 每一種目標(biāo)疾病的檢測(cè)值，正常參考范圍。

5. 以目標(biāo)疾病的低風(fēng)險(xiǎn)或高風(fēng)險(xiǎn)作為結(jié)果報(bào)告。

6. 檢測(cè)者、審核者。

7. 其他相關(guān)提示。

（五）對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果的孕婦，試點(diǎn)產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)盡快通過(guò)電話(huà)或短信息等方式專(zhuān)門(mén)通知，建議該孕婦進(jìn)行后續(xù)產(chǎn)前診斷，并做好追蹤隨訪。

六、檢測(cè)后的臨床咨詢(xún)及高風(fēng)險(xiǎn)孕婦的后續(xù)處理

（一）對(duì)結(jié)果為低風(fēng)險(xiǎn)的孕婦，應(yīng)當(dāng)提示此檢測(cè)并非最終診斷，不排除漏檢的可能，且不能排除其他染色體疾病。

（二）對(duì)結(jié)果為高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦，應(yīng)當(dāng)建議其進(jìn)行后續(xù)介入性產(chǎn)前診斷；不應(yīng)當(dāng)僅根據(jù)本檢測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)果做終止妊娠的建議和處理。

（三）試點(diǎn)產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)高風(fēng)險(xiǎn)病例的后續(xù)臨床咨詢(xún)和產(chǎn)前診斷，臨床咨詢(xún)率應(yīng)達(dá) 100%，產(chǎn)前診斷率應(yīng)達(dá) 95%以上。

（四）如果存在胎兒影像學(xué)檢查異常，無(wú)論該檢測(cè)結(jié)果是低風(fēng)險(xiǎn)還是高風(fēng)險(xiǎn)，都應(yīng)當(dāng)對(duì)其進(jìn)行專(zhuān)業(yè)的遺傳咨詢(xún)及后續(xù)相應(yīng)診斷服務(wù)。

七、檢測(cè)后妊娠結(jié)局的追蹤隨訪

（一）試點(diǎn)產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)對(duì)所有檢測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)對(duì)象進(jìn)行妊娠結(jié)局（包括后期流產(chǎn)、引產(chǎn)、早產(chǎn)或足月分娩等）的追蹤隨訪，隨訪率應(yīng)達(dá) 100%，失訪率宜小于 10%。

（二）試點(diǎn)產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)對(duì)于檢測(cè)低風(fēng)險(xiǎn)對(duì)象妊娠結(jié)局的隨訪率應(yīng)大于 90%，隨訪時(shí)限應(yīng)為胎兒出生后 12 周內(nèi)（建議有條件的試點(diǎn)產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)隨訪至產(chǎn)后 1 年）。

（三）隨訪內(nèi)容包括：妊娠結(jié)局、胎兒或新生兒是否為21 三體綜合征、18 三體綜合征、13 三體綜合征患兒以及其他臨床診斷和/或遺傳學(xué)診斷（建議有條件的產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)對(duì)后期自發(fā)流產(chǎn)、死胎、致死性的早產(chǎn)胎兒開(kāi)展遺傳學(xué)診斷，作為妊娠結(jié)局隨訪的一部分內(nèi)容）。

八、資料與標(biāo)本的保存

高通量基因測(cè)序產(chǎn)前篩查與診斷工作相關(guān)資料，包括檢測(cè)送檢單、知情同意書(shū)以及相關(guān)的數(shù)據(jù)信息均應(yīng)當(dāng)在產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)保存 3 年以上，剩余血漿樣本應(yīng)保存至產(chǎn)后 2 年以上。

第三部分 臨床質(zhì)量控制

一、21 三體綜合征檢出率應(yīng)不低于 99%，18 三體綜合征檢出率應(yīng)不低于 97%，13 三體綜合征檢出率應(yīng)不低于 90%；復(fù)合假陽(yáng)性率應(yīng)不高于 0.5%；復(fù)合陽(yáng)性預(yù)測(cè)值應(yīng)不低于 50%。

二、試點(diǎn)產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按季度報(bào)送臨床應(yīng)用試點(diǎn)工作量及篩查結(jié)果，包括篩查檢出率、假陽(yáng)性率、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和檢出 21 三體綜合征、18 三體綜合征、13 三體綜合征病例數(shù)、發(fā)生的假陽(yáng)性和假陰性病例數(shù)等數(shù)據(jù)信息。具體報(bào)表見(jiàn)附圖 4。

附圖：

1. 高通量基因測(cè)序產(chǎn)前篩查與診斷知情同意書(shū)（參考模板）

2. 高通量基因測(cè)序產(chǎn)前篩查與診斷臨床申請(qǐng)單（參考模板）

 

3. 高通量基因測(cè)序產(chǎn)前篩查與診斷臨床報(bào)告單（參考模板）

4. 高通量基因測(cè)序產(chǎn)前篩查與診斷臨床應(yīng)用試點(diǎn) 工作情況報(bào)表